Universidade Estadual de Goiás 2022
Leia as informações a seguir para responder às questões 38 e 39.
A miristoilação é uma estratégia química que permite a modificação da estrutura do dolutegravir para sintetizar um pró-fármaco insolúvel em água, o miristoil-dolutegravir, conforme demonstrado na equação a seguir. A atividade antirretroviral do dolutegravir, fármaco base, não foi alterada após a modificação, de acordo com estudo publicado por Sillman e colaboradores (2018).
Fonte: Adaptado de Sillman e colaboradores, Nature Communications, v. 9, n. 443, 2018
Legenda: DTG: dolutegravir, MDTG: miristoil-dolutegravir, DIEA: N, N - diisopropiletilamina, DMF: dimetilformamida
O miristoil-dolutegravir, que é 8,7 vezes menos solúvel em água do que o fármaco base, é rapidamente bioconvertido ao dolutegravir na presença de estearases contidas nos fluidos biológicos.
No referido estudo, o fármaco e o pró-fármaco foram encapsulados em nanossistemas preparados com poloxamer (P407), originando nanocristais contendo dolutegravir assim como nanocristais contendo miristoildolutegravir. As nanoformulações foram administradas pela via intramuscular em roedores para avaliar parâmetros farmacocinéticos durante oito semanas. Observou-se que o sistema é rapidamente internalizado em macrófagos por endocitose após a administração in vivo, residindo por longos períodos nessas células, que funcionam como reservatório para replicação do HIV-1. O fármaco é liberado lentamente a partir dos nanossistemas. O pró-fármaco foi detectado no sangue durante os três primeiros dias de estudo. Além disso, 28 dias após a administração, o nível de dolutegravir em linfonodos, fígado, pulmões, rins e baço foi significativamente maior nos animais tratados com nanocristais contendo miristoil-dolutegravir em comparação com aqueles que receberam nanocristais contendo dolutegravir.
A respeito das formulações de nanocristais contendo dolutegravir ou miristoil-dolutegravir, em termos de farmacocinética e farmacodinâmica após a administração em roedores, espera-se o seguinte:
o acúmulo dos nanossistemas em macrófagos, conhecido como efeito cavalo de Troia, anula a ação terapêutica do dolutegravir.
as nanoformulações devem ser administradas mais vezes do que sistemas sólidos orais convencionais contendo dolutegravir.
como o pró-fármaco não foi detectado no sangue após o terceiro dia, o dolutegravir deixará de fazer efeito a partir deste momento.
por causa da miristoilação, o volume de distribuição e a meia-vida são maiores quando é administrado o nanocristal contendo miristoil-dolutegravir.
a bioconversão do miristoil-dolutegravir faz com que a sua toxicidade seja mais elevada, por aumentar o seu acúmulo em diferentes órgãos.
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